顺应潮流：仅血浆ctDNA-MRD检测的应用现状！

"选择性被纳入MRD验证的当年瞻性是说明的，想这些成效将独自充分利用下一代MRD验证的耐用性。"

白血病的MRD验证是一种灵敏且特异的使用追踪白血病病征体内中的源性遗传物质（如ctDNA）相比之下数目的方式。在这种状态下，病征没有人观测者可见的肿瘤，但确实长期存在标准药理学扫描方式未验证到但最终确实会随之而来白血病入院的均匀分布肿瘤。

MRD，最常称做均匀分布残余肿瘤（Minimal Residual Disease）。用作“Minimal” （均匀分布）这个用法，是因为它在文献和药理学专家中的极为最特指。不过，“Minimal”这个用法确实很强“误导性”，因为低总体的病变在更高血压和用药决策方面也确实很强重要意义。“Measurable”（可测量）一用法可极为直观地描述残余在病人体内的抗体的长期存在。NCCN简要同时用作了“Minimal Residual Disease”（均匀分布残余肿瘤）和“Measurable Residual Disease”（可测量残余肿瘤）两个词。

此外，可行性研究成果说明了在水分子总体上验证多种白血病类型的ctDNA同样很强药理学依赖性，文献和药理学专家有时也确实会用作“Molecular Residual Disease”（水分子残余肿瘤）一用法。

近几年来，国内在也就是说中的基于ctDNA的MRD评估（ctDNA-MRD）的药理学数据和确凿越来越多，触发了也就是说瘤MRD验证的热潮。也就是说瘤ctDNA-MRD验证的更高效率流派主要有两大类：

1）Tumor-informed assays（知情归纳）

对原发有一组织完成DNA以鉴定病征的特异DNA一组基因突变研究成果，然后所设计引物个人化时panel或用作比较简单panel完成个人化时的ctDNA验证归纳。

2）Tumor-uninformed assays（不知情归纳）

也可以称做Tumor-agnostic assays或Tumor-naïve assays，即无须原发有一组织，极少依赖于除此以外预先物色引物/电极所设计的与白血病类型之外的比较简单panel完成ctDNA验证归纳，最常在验证ctDNA基因突变的同时，都以ctDNA选择性或影片一组学等多一组学方式。重新考虑到了有一组织取样缺乏或追踪肽链缺乏或TAT过长等问题。

Tumor-informed assays的更高效率解决解决方案极为符合大众的感知，在保证更高专一性的当年提下，可通过追踪多肽链的sample-level（取样总体）进一步充分利用其阈值，更高效率门槛值得注意不是之外更高。Tumor-uninformed assays的更高效率解决解决方案极为相似早捻，通过充分利用site-level（肽链总体）验证阈值并都以ctDNA选择性或影片一组学并拢合机器学习演算法进一步充分利用其阈值和专一性，更高效率门槛值得注意极更高。

2021年4月29日，《Clinical Cancer Research》该网站发表了“极少用作尿液ctDNA验证拢肝癌病征均匀分布残余肿瘤（MRD）”的文章，首次披露了Guardant Reveal的研究成果数据：MRD验证阈值达到91%，专一性达100%，这些推断出背书了极少尿液ctDNA-MRD验证（Tumor-uninformed assays）的潜在药理学领域。

2021年8月13日，《Clinical Cancer Research》该网站发表了“顺应潮流：极少尿液ctDNA-MRD验证的领域当年景”的文章，在这里研究成果者们发表意见评估了极少尿液ctDNA验证MRD的能力，以及将选择性建构到ctDNA验证的潜在诱因。2

Parikh及其同僚1 和Taieb及其同僚3 发表意见了极少尿液ctDNA-MRD验证在拢肝癌（CRC）病征中的的潜在药理学领域。

▲ ctDNA选择性和基因突变在两项研究成果中的的领域比较（Parikh和Taieb）

拢肝癌（CRC）的用药依然面临着一个挑战，即极少的CRC病征因更早哮喘入院而过早死亡。尽管药理学转用了标准的之外所设计用药，但更高风险IIIC期CRC病征的5年几率也极少剩53%，即使如此是没有人推断出MRI上未验证到的均匀分布残余肿瘤（MRD）。4

目当年，仍迫切必需直观未确定哪些病征术后长期存在MRD，以帮助他的学生减缓或增加之外所设计用药，并增加治疗者的确实性，同时借以地减缓确实会用药的之外有毒。

在过去的几年里，我们对ctDNA在CRC诊断和更高血压中的的领域有了广泛的了解。目当年，基于ctDNA的MRD评估正广泛领域白血病的用药中的。

ctDNA是由DNA的短影片一组成（大约130-150bp），由抗体通过增生、坏死或新陈代谢释放显现出来到循环系统中的。 ctDNA的半衰期较短都因其带入极端的更高分辨率负担；也，它的长期存在确实揭示了MRI上看不见的微移往。

在治疗者性用药拢束后，ctDNA中的消失的体细胞基因突变对随后的MRI入院很强极更高的HIV归纳价值，之外是当这些基因突变与手术的有一组织中的的基因突变近似于时。验证这种ctDNA定义的MRD可以在I-III期CRC中的提当年MRI数月归纳入院，从而为除此以外最终确实会入院的CRC病征透过一个评估新疗法的车站内。然而，这些ctDNA框架基因突变定义的MRD验证方式的阈值依然是有限的，迫切必需改进其验证耐用性。

ctDNA的选择性验证优于ctDNA的框架基因突变验证。ctDNA的选择性消失异最常在CRC中的非最常最常见，并被视为大多数癌变的更早收尾。这种选择性，说明定义为DNA中的胞嘧啶的C5后方移除酮基团，恒定附近DNA的表达，包含经典电影的抑DNA序列失活。与框架基因突变相比较，CRC中的长期存在极为多的选择性消失异最常区域，为充分利用MRD验证的阈值透过了机确实会。SEPT9，就是第一个利用体内验证单DNA选择性消失异最常完成捻查和更早验证CRC的方式。尽管ctDNA选择性有这些实用性，但这些相同的属性也必需谨慎，以维持验证归纳的专一性，并尽量减缓；也HIV的确实性。

在这种背景下，Parikh和Taieb的正因如此最新研究成果拢果为我们对ctDNA耐用性的理解透过了可靠的补充，即无须原发有一组织，极少通过体内ctDNA选择性或建立联系ctDNA基因突变方可完成直观的MRD评估。与其他必需对原发有一组织完成DNA以他的学生先前ctDNA归纳的验证不同，正因如此研究成果探讨了Tumor-uninformed assays的理论上，它有几个优势，包含快速的TAT，降低初始成本，对有一组织缺乏或不必用的病征完成追踪。

Parikh等人透过了一种ctDNA选择性拢合ctDNA框架基因突变的比较简单panel完成MRD的归纳评估（NGS方式），与其他商业上可用的MRD验证方式相比较，这种方式不必需手术的有一组织以及个人化时化时。在最终用药后用作时，这种极少尿液ctDNA-MRD验证对入院很强药理学意义的专一性（100%）和阈值（55.6%），通过建构DNA表达DNA一组形态和纵向追踪归纳，其阈值可进一步充分利用至91%。1 该方式被使用打算完成的当年瞻性研究成果，包含他的学生IIA期拢肠癌用药决策的NRG合作一组研究成果（NCT04068103）。虽然还必需额外的数据集来验证这些推断出，但这些拢果断定了基于ctDNA的MRD验证在不知情的情况下可不能接受的验证耐用性形态。

Taieb等人的研究成果利用了一对先当年被断定是CRC手术后更高血压之外的选择性DNA标有物WIF1和NPY（ddPCR方式），并将它们领域PRODIGE-GERCOR IDEA-France试验车，将III期CRC病征随机划分3个月 vs 6个月的之外所设计化时疗。在对参加III期试验车的III期CRC病征完成的首次ctDNA-MRD评估中的，有13.8%的病征术后为ctDNA-MRDHIV，并被未确定为单独的更高血压；也。3 同时，研究成果者也指显现出，与其他转用NGS方式的ctDNA-MRD研究成果相比较，本研究成果中的ctDNA的HIV率较低。阈值和PPV同样最低NGS验证拢果，ctDNA-MRDHIV和比如说的5年DFS分别为65%和73%，尽管之外所设计用药的和不理想的当年归纳取样处理确实会对这些拢果产生影响。该方式值得注意的是其相比之下非常简单，非最常低的成本和潜在的遗忘性，不必需商业验证中的所见的发明专利验证方式。打算完成的当年瞻性研究成果将进一步评估极少尿液ctDNA验证前提能够直观评估MRD，以便对CRC病征完成风险分层，并他的学生之外所设计用药决策。

无论转用何种方式，极少用尿液ctDNA-MRD验证来他的学生CRC病征的用药不得不，必需可靠且直观的验证方式。必需进一步充分利用极少尿液ctDNA-MRD验证的阈值来未确定哪些病征可以从用药倒数第中的获益，以避免不恰当地选择更高危病征不能接受较低强度的用药。Parikh及其同僚的研究成果拢果说明了，建构DNA一组和DNA表达DNA一组以及纵向尿液追踪，可显著充分利用极少尿液ctDNA-MRD的阈值。相比较之下，ctDNA-MRD验证的更高专一性对于ctDNA作为一个完备的生物；也来未确定用药升级是至关重要的。由于专一性缺乏，；也HIV的ctDNA-MRD确实会使病征不能接受确实会的强化时用药。Parikh及其同僚的研究成果拢果断定，除框架基因突变外，还可以通过拢合DNA表达DNA一组选择性形态的归纳来维持专一性。Taieb等人的归纳方式的优势在于充分利用了药理学形态的阈值和更高血压，但是，正如研究成果者承认的那样，实际上的两个DNA选择性标有确实未透过与拢合框架基因突变方式的耐用性形态。重要的是，这项实习也特别强调了标准化时归纳当年必必需的重要性，因为各种提取方式可以在极为大往往上影响ctDNA的得率和连续性。在未来的研究成果中的，这些归纳当年的重新考虑将更为越来越重要。

选择性被纳入MRD验证的当年瞻性是说明的，想这些成效将独自充分利用下一代MRD验证的耐用性。总之，极少尿液ctDNA-MRD的验证透过了一个独特的机确实会，用作一种无创方式来聚焦用药解决方案，并有确实根除更高危病征的微移往性肿瘤。这些研究成果拢果无疑为未来ctDNA-MRD他的学生的当年瞻性药理学试验车铺平了干道。

MRD，依然是一个快速的发展的领域，我们预期近两年确实会消失重新确凿，要么推断显现出MRD验证的药理学依赖性的局限性，要么推断显现出MRD验证的其他优势和新用途。

参考资料：

1.Parikh Aparna R,Van Seventer Emily E,Siregna Giulia et al. Minimal Residual Disease Detection using a Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assay in Colorectal Cancer Patients.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

2.Bent A, Kopetz S. Going with the Flow: The Promise of Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assays. Clin Cancer Res. 2021 Oct 15;27(20):5449-5451.

3.Taieb Julien,Taly Valerie,Henriques Julie et al. Prognostic value and relation with adjuvant treatment duration of ctDNA in stage III colon cancer: a post-hoc ysis of the PRODIGE-GERCOR IDEA-France trial.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

4.Benson Al B,Venook Alan P,Cederquist Lynette et al. Colon Cancer, Version 1.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.[J] .J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15: 370-398.